Nimesulida para dor de cabeça: o que se sabe do risco e do benefício

Poucos anti-inflamatórios são tão tomados para dor de cabeça quanto a nimesulida. E aí começa a parte estranha da história: praticamente toda a evidência de que ela funciona em cefaleia cabe em um único ensaio, de 1993, com trinta participantes, feito em enxaqueca menstrual.¹ O risco hepático, por outro lado, foi medido com outro rigor. Tem meta-análise, tem estudo caso-controle com gradiente de dose, tem séries de casos vindas de registros nacionais.²^–⁴

Essa assimetria é o assunto deste texto. Ninguém está dizendo que a nimesulida não funciona. O ponto é outro: a base para preferi-la a alternativas mais bem estudadas nunca foi construída, enquanto a base do lado do risco foi.

O que existe de evidência de eficácia

O único estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de nimesulida em enxaqueca é pequeno e específico. Reuniu trinta mulheres com enxaqueca menstrual, divididas em dois grupos de quinze, tomando 100 mg três vezes ao dia por dez dias em cada ciclo, ao longo de três ciclos. Com nimesulida, a intensidade somada da dor foi menor, e a duração também.¹

Esse resultado autoriza menos do que parece, por três razões. A primeira está no desfecho: o estudo mediu um índice somado de dor e duração, não “estar sem dor em 2 horas”, que é o padrão usado pela Sociedade Internacional de Cefaleia e o que permite comparar um remédio com outro. A segunda está no desenho, que é de miniprofilaxia, não de crise. Tomar por dez dias em torno da menstruação é uma coisa; tomar quando a dor chega é outra. A terceira está na origem do artigo, publicado num suplemento patrocinado do periódico, com um dos autores assinando pela direção de pesquisas clínicas de uma empresa farmacêutica.

Meta-análise de nimesulida em cefaleia não existe. Ensaio publicado com desfecho padronizado na enxaqueca comum também não.

Uma observação sobre os números de dose que aparecem neste texto, aqui e adiante: eles descrevem o que foi administrado dentro de estudos, e servem como referência educativa. Não são orientação de uso. A dose de qualquer anti-inflamatório, e a decisão de usá-lo ou não, precisa ser definida individualmente com o seu médico, levando em conta função dos rins e do fígado, outras medicações e o motivo da dor.

Onde ela foi comparada de frente

A comparação direta mais informativa veio de um ensaio duplo-cego multicêntrico em cefaleia do tipo tensional episódica, no qual a nimesulida 100 mg serviu de comparador ativo para uma combinação fixa de indometacina, proclorperazina e cafeína.⁵ No desfecho principal, estar sem dor em 2 horas, a combinação ficou à frente: 45% contra 10%, com significância estatística.

Antes de repetir esse número por aí, duas ressalvas, porque elas mudam a força da frase. O 10% vem do segundo episódio tratado, o único em que a diferença atingiu significância. Somando os dois episódios, o placar foi 33% contra 15%, e a conclusão literal dos autores é que a combinação “showed to be superior, but globally not statistically different from nimesulide”. A nimesulida perdeu no episódio em que houve significância, não num veredito global.

Mesmo assim, o dado incomoda. O número mais informativo que existe sobre nimesulida em cefaleia tensional é um índice de 10% de pessoas sem dor em 2 horas.

O que existe de evidência de risco

Aqui a qualidade da evidência muda de patamar.

Uma revisão sistemática com meta-análise reuniu 25 estudos observacionais e, nos cinco combinados, encontrou risco relativo de hepatotoxicidade de 2,21 (IC95% 1,72–2,83).²

Na Itália, um estudo caso-controle comparou 179 casos de lesão hepática aguda grave com 1.770 controles e chegou a uma razão de chances ajustada de 2,10 (IC95% 1,28–3,47). O achado que mais importa nesse trabalho é o gradiente. Em dose igual ou maior que 200 mg, a razão de chances sobe para 10,69 (IC95% 4,02–28,44). Em uso acima de 30 dias, vai a 12,55, com intervalo de confiança largo, de 1,73 a 90,88, calculado sobre poucos eventos.³

Uma série internacional reuniu 57 casos de lesão hepática por nimesulida nos registros espanhol e latino-americano, este último com centros brasileiros. Entre eles, 12 pacientes (21%) tiveram falência hepática aguda, houve cinco mortes (8,8%) e três transplantes (5,3%).⁴

Desse trabalho sai a frase que derruba a defesa mais comum. A conclusão dos autores é literal: “Shorter (≤ 15 days) duration of therapy does not prevent serious nimesulide hepatotoxicity, making its risk/benefit ratio clearly unfavorable.” Tratamento de até quinze dias não previne o quadro hepático grave.

O contrapeso, que também precisa aparecer

Nenhuma dessas leituras se sustenta sozinha. Na região da Úmbria, na Itália, um estudo de coorte acompanhou 400 mil usuários de anti-inflamatórios e encontrou razão de taxas de 1,3 (0,7–2,3) para doença hepática em geral entre usuários atuais de nimesulida, e de 1,9 (1,1–3,8) para lesão hepática mais grave. Os autores concluem sem rodeios: “The risk of liver injury in patients taking nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs is small.”⁶

As duas coisas são verdadeiras ao mesmo tempo: o risco relativo é elevado e o risco absoluto é pequeno. Quem lê só uma das metades chega a uma conclusão errada, seja para o lado do pânico, seja para o lado da despreocupação.

O que dizem as diretrizes

No consenso da Sociedade Brasileira de Cefaleia para a crise de enxaqueca, a nimesulida aparece uma única vez, na tabela de enxaqueca menstrual.⁷ Nas recomendações gerais de crise em adultos ela não consta: os analgésicos não específicos listados são o paracetamol e a dipirona, e os específicos são os triptanos. É exatamente a posição estreita que o ensaio de 1993 permite. Nada além dela.

A ausência vem de longe. No documento brasileiro de 2000, a lista de anti-inflamatórios para a crise fraca era “naproxeno sódico, ibuprofeno, diclofenaco de sódio, ácido tolfenâmico e clonixinato de lisina”.⁸ A nimesulida não estava lá.

O uso real, enquanto isso, seguiu outro caminho. Um levantamento de 6.443 prontuários de um centro de cefaleia italiano mostrou que, entre 2.330 pacientes com enxaqueca, 80% tinham usado anti-inflamatório no ano anterior, e a nimesulida era a preferida em 57% dos casos, à frente de cetoprofeno e ibuprofeno. Entre os pacientes com cefaleia tensional, ela liderava de novo.⁹ É o anti-inflamatório mais consumido por quem tem dor de cabeça. E não é recomendado para isso.

A situação regulatória, sem exagero para nenhum lado

Na União Europeia, uma revisão formal concluída em 2011 restringiu a nimesulida de uso sistêmico ao tratamento da dor aguda e da dismenorreia primária. Cefaleia não é indicação aprovada por lá.

No Brasil a situação é diferente, e merece descrição precisa. A bula brasileira traz uma cláusula ampla: o medicamento se destina ao tratamento de uma variedade de condições que requeiram atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Dor de cabeça não consta como indicação aprovada; na bula, ela aparece apenas na seção de reações adversas. E o Brasil não adotou a restrição europeia de 2011.

O resultado é uma situação intermediária, que costuma ser mal descrita dos dois lados: o uso para dor de cabeça é off-label por omissão, não proibido por texto. Quem diz que a nimesulida “é proibida” está errado. Quem diz que ela “é aprovada para dor de cabeça” também.

Um ensaio existe, e ninguém viu o resultado

Seria tentador escrever que ninguém nunca testou a nimesulida na enxaqueca. Seria falso, e a correção importa.

No registro europeu de ensaios clínicos existe um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado, para o tratamento de crises de enxaqueca. Foi conduzido pelo patrocinador, tem status de concluído e há resultados depositados no registro. A busca na literatura publicada não encontra publicação correspondente.

Isso entra aqui como pergunta aberta, não como acusação: um ensaio concluído cujos resultados não aparecem na literatura é o padrão que recebe o nome de viés de publicação. Vale registrar também o limite do que sabemos. Os resultados depositados nesse registro não foram lidos por nós, e por isso este texto não afirma nada sobre o que o ensaio encontrou.

O que eu vejo no consultório

A nimesulida quase nunca chega ao meu consultório como uma decisão que a pessoa tomou. Ela chega já em uso. Muitas vezes vem escondida dentro de uma fórmula manipulada receitada por outro profissional, ao lado de um protetor gástrico e de mais alguma coisa. Leio a receita em voz alta, pergunto se a pessoa sabe que ali dentro tem um anti-inflamatório, e a resposta costuma ser não. O que ela sabe é que aquilo é “o remédio da dor”.

Com frequência sou eu quem tira. E o que dispara a retirada quase nunca é um sintoma. É um exame: creatinina que subiu, ureia alta, enzimas do fígado alteradas, uma úlcera que apareceu. Aí a fórmula sai. Isso expõe uma armadilha que não é culpa de ninguém em particular e que eu vejo o tempo todo em quem é polimedicado e acompanhado por vários especialistas: quem prescreve não é quem pediu o exame, e ninguém está olhando a folha inteira.

Quando proponho suspender, a frase que mais ouço é uma variação de “mas eu só tomo quando a dor aperta, uns dias no mês”. A defesa é sincera. E é justamente a que a literatura deste remédio não sustenta. Uso curto não é a garantia que as pessoas imaginam que seja, e quem toma para dor de cabeça costuma ser exatamente quem toma em dias soltos, muitas vezes por anos.

Cada analgésico tem a sua própria história

O que está nesta página vale para a nimesulida. A dipirona e o ibuprofeno têm perfis de evidência bem diferentes, e cada analgésico de balcão tem avaliação própria aqui no site.

Quando procurar o neurologista

Alguns cenários pedem avaliação, e o primeiro deles é específico deste texto:

Sinais de problema no fígado durante o uso: pele ou olhos amarelados, urina muito escura, náusea persistente, dor no lado direito da barriga, cansaço fora do comum. Procure atendimento e leve a lista do que está tomando.
Dor de cabeça súbita e muito intensa, com pico em segundos ou poucos minutos. Atendimento imediato.
Dor com febre, rigidez de nuca, confusão, dificuldade para falar, perda de força ou alteração visual persistente. Atendimento imediato.
Mudança no padrão da sua dor habitual.
Anti-inflamatório em muitos dias do mês, ou dentro de fórmula manipulada que você usa há tempo sem reavaliação.

Se você usa nimesulida para dor de cabeça com alguma regularidade, ou não sabe ao certo o que tem dentro da fórmula que toma, fale comigo pelo WhatsApp para revermos isso com calma.

Nimesulida é proibida no Brasil?

Não. A nimesulida é comercializada normalmente no Brasil e o país não adotou a restrição que a União Europeia aplicou em 2011, que limitou o uso sistêmico ao tratamento da dor aguda e da dismenorreia primária. O que existe no Brasil é outra coisa: dor de cabeça não consta como indicação aprovada na bula, aparecendo lá apenas entre as reações adversas. Usar para cefaleia é off-label por omissão, e não uso proibido por texto.

Nimesulida funciona para dor de cabeça?

A evidência é escassa e antiga. O único ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em enxaqueca tem trinta participantes, é de 1993, foi feito em enxaqueca menstrual e usou um desfecho que não é o padrão da especialidade.¹ Não existe meta-análise de nimesulida em cefaleia, nem ensaio publicado com desfecho padronizado na enxaqueca comum. Isso não é o mesmo que dizer que ela não funciona: é dizer que a base para escolhê-la em vez de alternativas mais estudadas não foi construída.

Nimesulida faz mal para o fígado?

O risco existe e está medido em estudos de bom desenho, mas precisa ser lido nas duas escalas ao mesmo tempo. Uma meta-análise encontrou risco relativo de hepatotoxicidade de 2,21,² e um caso-controle italiano mostrou que o risco cresce com a dose e com a duração do uso.³ Ao mesmo tempo, uma coorte com 400 mil usuários de anti-inflamatórios concluiu que o risco absoluto de lesão hepática é pequeno.⁶ Risco relativo elevado sobre uma base pequena: as duas leituras valem juntas.

Tomar nimesulida por poucos dias é seguro?

Essa é a suposição mais comum, e é a que a literatura não sustenta. A série internacional que reuniu 57 casos de lesão hepática grave por nimesulida concluiu, com estas palavras, que tratamento de duração mais curta, de até 15 dias, não previne a hepatotoxicidade grave.⁴ Não significa que vá acontecer com quem toma poucos dias: significa que a duração curta não é a proteção que se imagina.

Por que a nimesulida não está nas recomendações brasileiras para crise de dor de cabeça?

Porque a evidência disponível só sustenta uma posição muito estreita. No consenso da Sociedade Brasileira de Cefaleia, ela aparece uma única vez, na tabela de enxaqueca menstrual, e não entra nas recomendações gerais de crise em adultos.⁷ No documento brasileiro anterior, de 2000, ela nem sequer constava na lista de anti-inflamatórios para a crise.⁸

Este conteúdo é educativo e não substitui uma consulta médica individualizada. Nenhuma informação aqui é prescrição: qualquer uso ou investigação deve ser avaliado com o seu médico.

Giacovazzo M, Gallo M, Guidi V, Rico R, Scaricabarozzi I. Nimesulide in the Treatment of Menstrual Migraine. Drugs. 1993. https://doi.org/10.2165/00003495-199300461-00031 ↩ ↩² ↩³
Kwon J, Kim S, Yoo H, Lee E. Nimesulide-induced hepatotoxicity: A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE. 2019. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0209264 ↩ ↩² ↩³
Donati M, Conforti A, Lenti MC, Capuano A, Bortolami O, Motola D, et al. Risk of acute and serious liver injury associated to nimesulide and other NSAIDs: data from drug-induced liver injury case-control study in Italy. British Journal of Clinical Pharmacology. 2016. https://doi.org/10.1111/bcp.12938 ↩ ↩² ↩³
Bessone F, Hernandez N, Mendizabal M, Ridruejo E, Gualano G, Fassio E, et al. Serious liver injury induced by Nimesulide: an international collaborative study. Archives of Toxicology. 2021. https://doi.org/10.1007/s00204-021-03000-8 ↩ ↩² ↩³
Cerbo R, Centonze V, Grazioli I, Tavolato B, Trenti T, Uslenghi C, et al. Efficacy of a fixed combination of indomethacin, prochlorperazine, and caffeine in the treatment of episodic tension-type headache: a double-blind, randomized, nimesulide-controlled, parallel group, multicentre trial. European Journal of Neurology. 2005. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2005.01056.x ↩
Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti-Ippolito F, Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7405.18 ↩ ↩²
Bordini CA, Roesler C, Carvalho DdS, Macedo DDP, Piovesan É, Melhado EM, et al. Recommendations for the treatment of migraine attacks - a Brazilian consensus. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2016. https://doi.org/10.1590/0004-282x2015021 ↩ ↩²
Recomendações para o tratamento da crise migranosa. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2000. https://doi.org/10.1590/s0004-282x2000000200029 ↩ ↩²
Affaitati G, Martelletti P, Lopopolo M, Tana C, Massimini F, Cipollone F, et al. Use of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs for Symptomatic Treatment of Episodic Headache. Pain Practice. 2017. https://doi.org/10.1111/papr.12461 ↩